เนื้อเรื่องของ InFamous: Second Son จะเกิดขึ้นในช่วง 7 ปีหลังจากโลกของ Cole MacGrath ภาค 2 เมือง Seattle ถูกปิดโดย
Department of Unified Protection (DUP) องค์กรที่เข้ามาจัดการกับพวกก่อการร้ายอาวุธชีวภาพทุกชนิดภายใน­เมืองเพื่อให้แน่ใจว่า
เหตุการณ์แบบใน Empire City และ New Marais จะไม่มาเกิดขึ้นซ้ำอีกครั้งในเมือง เกมเพลย์ส่วนใหญ่ยังคงแบบ inFamous ภาค 2
ค่าความดีและความชั่ว Karmic มีความสำคัญในการดำเนินเนื้อเรื่อง ซึ่งจะมาจากตัดสินใจของผู้เล่นเอง ตัวเอกหลักในภาคนี้มีชื่อว่า
Delsin Rowe เค้าใช้พลังมีลักษณะคล้ายหมอกควัน แทนพลังไฟฟ้าที่ตัวเอกอย่าง Cole MacGrath ใช้มาตลอดในภาค 1 และภาค 2 less