Die Handlung ist im Rahmen der tropischen Urlaubsinsel, auf der sich zahlreiche untote Gäste und andere Gegner aufhalten. Der Spieler kann viele Gegenstände auf der Insel als Waffen nutzen (z. B. Paddel, Brechstangen, Baseballschläger, Holzplanken, Rohre und Rohrzangen, Messer, Macheten und vieles weitere). Diese können auch geworfen werden.
Dead Island hat viele RPG-Elemente, beispielsweise kann man seine Waffen reparieren, verbessern oder aus verschiedenen Gegenständen neue Waffen zusammenbauen (z. B. eine Machete mit Elektroschocker, einen brennenden Schlagstock) oder auch Bomben basteln. Das Bewältigen von Aufgaben (sog. Quests), welche von verschiedenen Überlebenden gestellt werden, wird sowohl mit Erfahrungspunkten als auch teilweise mit neuen Bauanleitungen oder Waffen belohnt. Es gibt Hauptquests und Nebenquests. Das Töten von Zombies bringt ebenfalls Erfahrungspunkte. Es gibt ein Level-System, welches 60 Level beinhaltet - nach jedem Levelaufstieg kann der Spieler seine Fähigkeiten (wie z. B. Waffenstärke oder spezielle Kampfbewegungen) verbessern.

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